(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶的制备

基本信息

(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶，英文名：(3S,4R)-tert-butyl 4-amino-3-fluoropiperidine-1-carboxylate，CAS号：907544-20-1，分子量：218.26800，沸点：285.6±40.0°C(Predicted)，分子式：C₁₀H₁₉FN₂O₂，白色固体，2-8°C下密封干燥避光保存。

制备方法

1、在氩气保护下，往N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(10.13g)的干燥的DMF溶液中加入TMSCl(7.74mL，61.0mmol)，再加入干燥的三乙胺(17.0mL，122mmol)，在80℃下搅拌反应16h。混合物用己烷(60mL)稀释，用冷饱和NaHCO₃(水溶液)(3×30mL)洗涤。将有机层干燥浓缩。以乙酸乙酯-石油醚(10:90)为洗脱液，快速色谱纯化得到中间体1(11.84g，86%)为无色油状物。

2、将中间体1中溶于干燥的乙腈(160mL)，在N₂条件下搅拌加入选择性氟试剂(5.74g，16.2mmol)并搅拌反应75min。将反应混合物倒入乙酸乙酯(600mL)中，用稀盐水(300mL)洗涤，再用饱和盐水(100mL)洗涤，有机相干燥浓缩。以MeOH/EtOAc(0:100和5:95)为洗脱液用中性氧化铝进行快速纯化分离，得到中间体2(2.91g，91%)为无色油状物。

3、将中间体2(0.11g，0.509mmol)、苯胺(61μL，0.559mmol)和NaB(OAc)₃H(0.1628g，0.768mmol)溶于干燥的1,2-二氯乙烷(2 mL)中，氮气保护下室温搅拌135min，反应混合物用饱和K₂CO₃(水)(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×20 mL)提取。将混合有机提取物干燥并蒸发。在Chiralpak AD柱上使用手性HPLC(洗脱液:己烷/MeOH/EtOH;90/2.5/2.5;0.1%二乙胺)分离顺式(±)4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯粗品。收集相应的第一色谱峰馏分((3S,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯)，蒸发得到中间体3为白色固体(99.5mg，63%)。

4、(3S,4R)-4-(苯甲基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体3，711mg)、甲酸铵(582,mg)和10%Pd/C(200mg)的MeOH(10ml)溶液在50℃加热1小时，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩得到(3S,4R)-N-BOC-3-氟-4-胺基哌啶(503mg，定量的)。¹HNMR(CDCl₃)：1.40(s，9H);1.88(m，2H);3.01(m，2H);3.55(m，2H);3.77(m，1H);4.66(d，1H)。

参考文献

[1]阿斯利康（瑞典）有限公司. 具有抗菌作用的吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡咯并氮杂:CN200680053406.X[P]. 2009-03-18.