带你了解一种螯合剂-去铁酮

简介

FDA于2011年10月14日批准了加拿大ApoPharma公司开发的去铁酮(deferiprone,商品名为奥贝安可,Ferriprox)在美国上市，该药用于治疗对既往螯合治疗反应不佳的以及由于输血导致铁负荷过多的地中海贫血。去铁酮的中文化学名称为：3-羟基-1,2-二甲基-4-(1H)-吡啶酮；英文化学名称为：3-hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4(1H)-one；分子式: C7H9NO2；分子量：139.152；CAS登记号：30652-11-0^[1]。

作用机理

去铁酮是一种螯合剂，与三价铁离子有亲和力。去铁酮与三价铁离子结合形成的中性3:1(去铁酮:铁)复合物在宽广的pH值范围内稳定，能快速通过细胞膜而清除细胞内的铁，也可降低血清铁蛋白中的铁。去铁酮的半衰期为2~3h，主要随尿液排泄。去铁酮与除铁以外的其他金属例如铜、铝和锌有较低的结合亲和力^[1]。

不良反应

去铁酮最常见的不良反应为淡红色/棕色尿，这是由于铁-去铁酮复合物的排出所致。一般不良反应包括：恶心、呕吐、腹痛、食欲增强、谷丙转氨酶增高、关节痛和中性粒细胞减低。上述不良反应多在服用去铁酮治疗的早期出现，且大多数患者在继续治疗数日或数周后缓解^[1]。

制备方法^[2]

步骤一：3-苄氧基-2-甲基-4-吡啶酮(3)

将2(8.16g，0.059mol)溶于甲醇(82.7ml)和30%氢氧化钠(9.19ml)的混合溶液，加入氯苄(9.37g，0.074mol)，回流反应6h，冷却后静置过夜。浓缩除去甲醇，加入水(18ml)，用乙酸乙酯提取(15mlX3)，合并有机层，用30%氢氧化钠溶液(15mlX3)洗涤后再用饱和食盐水洗至中性，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得油状物3(11.22g，85%)。直接用于下步反应。

步骤二：1,2-二甲基-3-苄氧基-4-吡啶酮盐酸盐(4)

3(11.22g，0.05mol)和甲胺盐酸盐(3.65g，0.075mol)溶于无水乙醇(58ml)和水(117ml)，加入氢氧化钠(4.7g)，室温反应3d。加入浓盐酸(9ml)调至pH2.0，4℃过夜析晶，抽滤，得淡黄色固体4粗品(12.85g)，用乙醇(120ml)重结晶，得无色晶体4纯品(9.58g)。

步骤三：去铁酮(1)

4(9.58g，0.036mol)加至浓盐酸(39 ml)中，回流1h后冷至室温，用20%Na2CO3溶液调至pH7.5，4℃放置过夜，析晶后过滤得到浅棕色1粗品(5.9g)，用热水重结晶，得无色晶体去铁酮1(4.32g，57.6%)，mp263~266℃。

参考文献

[1]毕春雨.去铁酮[J].中国药物化学杂志,2012,22(02):174.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2012.02.002.

[2]高丽梅,宋丹青,张之南. 去铁酮的合成[J]. 中国医药工业杂志,2003,34(11):542-543. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2003.11.004.