5-甲氧基-8-喹啉胺的制备方法

背景及概述^[1]

5-甲氧基-8-喹啉胺又叫5-甲氧基-8-氨基喹啉。5-甲氧基-8-喹啉胺可由5-氯-2-硝基苯胺作为起始物料通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤一、5-氯-8-硝基喹啉的合成

将甘油（1 1.4 ml，156.5 mmol）加热1小时至160℃，然后冷却至110℃，加入5-氯-2-硝基苯胺（10.00 g，58.0 mmol）和碘化钠（0.17g，1 .2 mmol）。将该混合物在110℃下剧烈搅拌，得到均匀的焦油。 将反应混合物再次加热至150℃，并逐滴加入硫酸95-98％（7.1mL，133.3mmol）。 在150℃下搅拌45分钟后，使反应达到室温，并分配在CH2Cl2和50％H₂SO₄中。 将有机层干燥（Na₂SO₄）并蒸发至干。 将残余物用MeOH /己烷（1∶5）洗涤，得到所需产物5-氯-8-硝基喹啉（7.33g，61％），为橙色固体。¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，ppm）：9.12（H-2，dd，1H，J ＝ 1.6和4.2Hz），8.67（H-4，dd，1H，J ＝ 1.6和8.6Hz）， 7.99（H-7，d，1 H，J = 8.1 Hz），7.71（H-6，d，1 H，J = 8.1 Hz），7.68（H-3，dd，1 H，J = 4.2和8.6 赫兹）。

步骤二、5-甲氧基-8-硝基喹啉的合成

将无水MeOH（80 ml）中的甲醇钠（7.3 g，135.7 mmol）和5-氯-8-硝基喹啉（6.7 g，32.2 mmol）的混合物在微波炉中加热（功率：250W，加速时间：5分钟）在100℃下保持10分钟。 将溶剂部分蒸发，并加入CH₂Cl₂和水。 收集有机层，用水和盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄）并蒸发。 残余物用MeOH /己烷（3∶50）处理，得到5-甲氧基-8-硝基喹啉（5.8g，83％），为棕色固体。¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，ppm）：9.08（H-2，dd，1H，J ＝ 1.8和4.2Hz），8.63（H-4，dd，1H，J ＝ 1.8和8.6Hz）， 8.19（H-7，d，1 H，J = 8.6 Hz），7.51（H-3，dd，1 H，J = 4.2和8.6 Hz），6.84（H-6，d，1 H，J = 8.6 Hz），4.09（OCH3，s，3H）。

步骤三、5-甲氧基-8-喹啉胺的合成

将5-甲氧基-8-硝基喹啉（5.8g，28.5mmol）和SnCl₂.2H₂O（19.3g，85.6mmol）在乙醇（120mL）中的悬浮液加热至回流1小时。 将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％NaOH处理至pH11。分离有机层，用盐水洗涤，干燥（Na₂SO₄），过滤并蒸发。 残余物通过快速色谱法（SiO₂，乙酸乙酯/己烷，0-40％）纯化，得到最终胺5-甲氧基-8-喹啉胺（2.7g，53％），为棕色固体。¹H-NMR（400MHz，CDCl₃，ppm）：8.79（H-2，dd，1H，J ＝1.7和4.2Hz），8.51（H-4，dd，1H，J＝1.7和8.5Hz），7.38（H-3，dd，1 H，J = 4.2和8.5 Hz），6.89（H-7，d，1 H，J = 8.2 Hz），6.73（H-6，d，1 H，J = 8.2 Hz），3.95（OCH3，s，3H）。

应用^[2]

CN201710230574.1涉及一种新型高效的大环环肽化合物的合成方法，使用8-氨基喹啉(AQ)或5-甲氧基-8-喹啉胺 (MQ)作为导向基团，从简单、易合成的线性肽前体出发，通过钯催化下分子内C-H键的芳基化反应关环，得到具有多样化和不同环状三维结构的环肽。本发明解决问题的要点在于提供了一种简单实用的方法，可以从价廉易得的氨基酸出发，制备新型环肽化合物。这一合成方法有望用于发现具有良好药物性能的新型环肽化合物。

参考文献

[1]WO2010066832-TRIPLE SUBSTITUTED PHENANTHROLINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE OR HAEMATOLOGICAL DISEASES OR CONDITIONS, OR CANCER

[2]CN201710230574.1一种新型大环环肽化合物的合成方法