HIV-1蛋白酶抑制剂——达芦那韦

研究背景

达芦那韦(DRV)作为最新一个被批准用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染的蛋白酶抑制剂，具有强效及高耐药基因屏障的特点，因此广泛用于HIV初治和经治的感染者，也是作为治疗失败的挽救方案中重要组成部分。此外，达芦那韦联合拉米夫定经研究证实可以获得持续的病毒学应答。最后，已证明达芦那韦在特殊患者群体中的安全性和有效性，特别是因为各种社会因素导致依从性差(药物成瘾，神经精神疾病等)以及既往病毒学失败或有耐药史的患者中仍发挥着重要作用[1,2]。

简述

达芦那韦别名地瑞拉韦，分子式为C₂₇H₃₇N₃O₇S，分子量为547.664，一般表现为白色非晶形的固体。关于该物质的部分物理数据如下：密度，1.34g/cm³；熔点，74-76℃；折射率，1.62。达芦那韦的无水晶型粉末经X-射线衍射图谱分析，其在反射角2θ为7.32±0.2，11.78±0.2，18.92±0.2，22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰，差示热量扫描图在115.3～119.3℃处有峰值，红外图谱在约1695cm-1[3]。

生理活性

达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合，Kp值为4.5×10-12M。达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变（RAM）具有一定的疗效，但达芦那韦对目前检测到的13种人体细胞蛋白酶没有抑制作用。当它与其他抗HIV药物联用时，可以降低病毒载量，提高CD4细胞计数，提高免疫能力[4]。

合成研究

艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的传染性疾病，常用的治疗药物有核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂等三类。达芦那韦是美国强生公司的子公司Tibotec Therapeutics公司研制的蛋白酶抑制剂。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷是达芦那韦合成的重要中间体。通常的对(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷合成方法，大都存在明显的缺点，步骤长，反应条件苛刻，收率不高，所用原料易爆等不适合工业放大。为了克服传统工艺的缺点，有关研究对它的合成路线和相应的工艺条件进行了改进，并最终选择设计出适合工业化生产的路线。以L-苯丙氨酸为起始原料，经氨基保护，酯化，生成Boc-L-苯丙氨酸苯酯。由Boc-L-苯丙氨酸苯酯到(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-1-异丁基氨基-4-苯基丁烷的合成有两种工艺。工艺路线一，经叶立德反应，再经还原，环合，缩合制备目标化合物总收率为41%。工艺路线二，由Boc-L-苯丙氨酸苯酯先制备硝基酮，再经还原，还原氨化到目标化合物总收率为38%。工艺路线一步骤更加简便，工艺路线二又提供了一种合成环氧化氨基丁烷的方法，环氧化氨基丁烷是抗艾滋病药物那韦系列的关键中间体。以上研究为达芦那韦的合成提供更多的可能[5]。

应用研究

达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中具有一定应用。达芦那韦对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗，缓解或改善肺纤维化疾病提供新的药物，具有良好的应用前景[6]。

2019年12月，全球范围爆发了新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引发的传染性肺炎，由于SARS-CoV-2传染性强且无特效抗病毒药物，导致SARS-CoV-2迅速全球性蔓延，国内外专家积极投身于抗SARS-CoV-2的研究工作。我国李兰娟院士在体外实验中发现达芦那韦能显著抑制SARS-CoV-2复制，对抗SARS-CoV-2的有效药研究具有重要意义[7]。

参考文献

[1]郑丽丽,赵亚娟,吕璐成,等.达芦那韦药物全球专利布局与研发态势分析[J].科学观察,2020,15(05):11-17.DOI:10.15978/j.cnki.1673-5668.202005002.

[2]姜太一,粟斌,汪雯,等.达芦那韦治疗HIV感染研究进展[J].中国艾滋病性病,2020,26(07):783-786+790.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2020.07.30.

[3]车大庆,李明亮,张现毅,等.一种达芦那韦晶型及其制备方法:CN 201110009004[P].

[4]王玉红,白秋江,张文娟.治疗艾滋病的新药达芦那韦[J].中国药师,2010,13(08):1199-1200.

[5]袁兵占.安普那韦和达芦那韦中间体的合成工艺研究[D].重庆理工大学,2015.

[6]杨诚,毕谆,周红刚,等.达芦那韦在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用:CN202111629543.6[P].CN202111629543.6.

[7]任相霖,陈璐,边原,等.达芦那韦治疗新型冠状病毒的研究进展[J].今日药学,2021,31(05):334-338.