重要药物合成中间体——N-甲基-4-氯哌啶

概述

N-甲基-4-氯哌啶是重要的医药中间体，分子式为C₆H₁₂CIN，分子量为133.62，化合物分子中含有一个标志六元氮杂环，氮上连接一个甲基，其对位连有一个氯原子。常温常压下稳定，纯净化合物为无色透明油状液体，水合物为白色鳞片状或结晶粉末。熔点160-165°C，沸点160-162°C， 47-48 （1.3KPa)，溶于沸水，略溶于水，几乎不溶于乙醇、苯、氯仿。无臭，味微苦。应储存在避光，密闭，30℃以下通风库房内，贮存期一般不超过三个月。

应用

合成酮替芬：预防外源性、内源性和混合性哮喘发作，儿童哮喘的疗效优于成年哮喘[1]。

合成苯噻啶：抗偏头痛药，用于典型和非典型性偏头痛，能减轻症状及发作次数，疗效显著，但对偏头痛急性发作无即刻缓解作用，也可试用于红斑性肢痛症、血管神经性水肿、慢性荨麻疹以及房性和室性早搏等[2]。

合成氯雷他啶：用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病[3]。

合成格式试剂：N-甲基-4-氯哌啶与镁混合在四氢呋喃溶液中反应易得到化学性质活泼的格氏试剂，其中间体N-甲基-4-哌啶酮、N-甲基-4-哌啶醇由于其分子中所含的羰基、羟基反应活性较高，在一定的反应条件下易转变为胺基、腈基、羧基、酯基、甲醛基等活性基团，哌啶环上的甲基具有一些特殊的药理作用，他们直接或间接地作为中间体在哌啶类药物的合成中起着举足轻重的作用[4]。

合成

方法一

1-甲基-4-哌啶酮经催化氢化，生成1-甲基-4-羟基哌啶，然后以氯化亚硫酰氯化制得该品。

方法二

以甲胺溶液和丙烯酸乙酯为原料，经过加成，环合，成盐脱羧，还原，氯化，中和6步反应合成目标化合物，总收率达50.0%，氢核磁共振对样品结构进行了表征。对各步反应进行研究,结果表明：三乙胺做加成反应溶剂，新还原体系Amberlyst-15(H+)还原时间为60 min，中和反应采用氨气。该工艺适合工业化生产，反应总收率与文献比较，提高了11.2%[5]。

参考文献

[1]李漱.酮替芬和孟鲁司特治疗支气管哮喘的疗效比较[J].实用医学杂志, 2013, 28(6):685-686.

[2]车雄宇,杨晓苏,胡益民,等.苯噻啶、心得安防治偏头痛的作用机制[J].神经损伤与功能重建, 2008, 3(1):3.

[3]凌云,杨春悦,杨红梅.氮卓斯汀鼻喷剂联合地氯雷他定治疗过敏性鼻炎65例的疗效评价[J].中国免疫学杂志, 2014(6):828-830.

[4]陈绘如.N-甲基-4-哌啶类化合物的合成研究[D].东南大学,2006.DOI:10.7666/d.y1038355.

[5]丁敬敏,陈绘如,陈升,等.N-甲基-4-氯哌啶的合成[C]//第三届全国试剂与应用技术交流会.0[2023-07-06].