2,4,5-三甲氧基苯甲酸的应用与制备

阿考替胺是一种新型的、全球个获批的治疗胃肠动力障碍的药物，2,4,5-三甲氧基苯甲酸是其重要的医药合成中间体，性状为白色固体，中文别名为扁桃酸、苦杏仁酸等，英文名为2,4,5-trimethoxybenzoicacid。

2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成

现有合成过程中氧化剂仍是芳香醛转化为芳香酸的有效物质，传统上主要选用重金属盐（如重铬酸钾、吡啶铬酸盐等）及过酸等作为氧化剂来实现的。但其不仅反应条件剧烈，氧化剂价格昂贵，且存在后处理复杂、产物完全纯化困难等缺点，同时还会造成环境污染，因此，需要寻找一条较为理想的制备对甲基苯甲酸的途径。

步骤1、向反应瓶中依次加入4.42g1,2,4-三甲氧基苯、10mlDMF，冰水浴，控制温度10℃，向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完毕，混合液加热到60℃搅拌1h；

步骤2、通过TLC中控反应，若反应完全，反应液倾入30ml冷水中，滴加30%氢氧化钾溶液调节pH=7，降温5℃，析晶30min，过滤，洗涤，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；

步骤3、向反应瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41纳米催化剂、10mol%的硝酸银和50ml乙腈，室温下滴加8.7g30%的过氧化氢溶液滴加完毕，反应体系加热到50℃，反应3h；

步骤4、反应完毕，反应液加入到50ml10%的冷碱液中搅拌，过滤不溶的物质，滤液用浓硫酸调节pH=3.5，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机相，饱和氯化钠洗涤一次，用硫酸镁干燥，浓缩，用苯和石油醚重结晶，得白色晶体产物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。

上述ZrO2/MCM-41纳米催化剂制备方法如下：

步骤1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后将活化沸石和乙醇的混合物转移到装有20ml氨水的的三口烧瓶中,将温度升高到60℃,加热1h,然后加入的10ml的TEOS，继续搅拌6min，将得到的浆料过滤,用乙醇洗涤3次,最后得到短链改性剂改性的MCM-41滤饼；

步骤2、将0.8molZrO2加入到氢氧化钠1.5mol和无水碳酸钠1.2mol的混合碱溶液里超声30min，上述混合溶液在室温剧烈搅拌下加入50mL到含有硝酸镍0.75mol和硝酸铝0.25mol的盐溶液中得到悬浮液；

步骤3、将步骤1得到的短链改性剂改性的MCM-41滤饼35g重新分散到乙醇中,加入步骤2得到的80ml悬浮液,搅拌反应1h,过滤,乙醇洗涤三次,随后将制备的混合液置于烘箱中110℃脱溶剂2h,得到改性ZrO2/MCM-41催化剂。

参考文献

CN108383712A 一种医药中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法