叔丁基三氯乙酰亚胺酯的制法和用途

简介

叔丁基三氯乙酰亚胺酯是含有杂原子结构的化合物，是常见且应用广泛的中间体。因其含有富电子的氮原子，可增强给电子性能，能够较容易地与大多数过渡金属离子发生配位，形成叔丁基三氯乙酰亚胺酯配合物[1]。同时叔丁基三氯乙酰亚胺酯可与Ｃ=Ｎ键发生分子内共轭，提升分子内电荷转移的强度，这是叔丁基三氯乙酰亚胺酯与其他叔丁基化合物的重要区别，在增强了叔丁基三氯乙酰亚胺酯性能的同时，也拓宽了其应用范围[2]。

图1 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的结构式。

合成

图2 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的合成路线[3]。

在氮气气氛下向2L三颈干燥反应器中加入3mol%（10.2g，103mmol）叔丁醇钠和1.0当量叔丁醇（330.5mL，3.42mol）。在Tint=50至60°C下加热该批次，直到大部分固体溶解（约1至2小时）。向批次中加入氟苯（300mL）。将该批料冷却至Tint=<-5°C（-10至-5°C），并向该批料中加入1.0当量三氯乙腈（350 mL，3.42 mol）。添加是放热的，因此控制添加以保持Tint=<-5°C。将批次温度升高至Tint=15至20°C，并加入庚烷（700 mL）。将该批料在Tint=15至20°C下搅拌不少于1小时。该批料通过短硅藻土（硅藻土545）塞，产生1.256 Kg的12b。具有内标的质子NMR显示54.6重量%的12b、27.8重量%的庚烷和16.1重量%的叔丁基三氯乙酰亚胺酯。收率92%。合成路线如图2所示。

图3 叔丁基三氯乙酰亚胺酯的合成路线[4-5]。

方法一：2，2，2-三氯代乙酸叔丁酯（TBTA）：在惰性气氛（N2）下，将叔丁醇钾（6.10 g，50.0 mmol）在叔丁醇（100 mL）和无水乙醚（100 mL）中的溶液缓慢加入在冰浴中冷却的三氯乙腈（72.20 g，0.5 mmol）的无水乙醚（100mL）搅拌溶液中。移除冷却浴并继续搅拌1小时。随后，将混合物加热回流1小时。冷却至环境温度后，蒸发挥发物，并用正戊烷（40mL）稀释残余油。过滤除去沉淀的固体副产物，浓缩滤液。纯TBTA（74.2g，68%）通过减压蒸馏（在18-20mm Hg下，沸点72-75℃）获得，为无色液体叔丁基三氯乙酰亚胺酯，在冰箱中固化并具有特征性气味。合成路线如图3所示。

方法二：将叔丁醇钾（1M叔丁醇溶液）69 mL（0.069摩尔）溶解在69 mL乙醚中。在30分钟内将该溶液滴加到0℃的冷三氯乙腈溶液100 g（0.69摩尔）69 mL乙醚溶液中。使混合物在1小时内升温至室温，然后加热回流再搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发，得到油。将油溶于140mL己烷中，过滤除去钾盐。滤液在减压下蒸发，残余物真空蒸馏。收集在2.4 mm Hg和40°C下蒸馏的馏分。得到标题化合物叔丁基三氯乙酰亚胺酯，产率为105g，69%。1H NMR（300MHz CDCl3）δ（ppm）：1.58，（s，9H），8.21（br，s，1H）。13C（75.45 MHz，CDCl3）δ（ppm）：27.23、83.86、92.78、160.33。合成路线如图3所示。

用途

叔丁基三氯乙酰亚胺酯已被证实具有抗肿瘤、抗菌等生物活性，这是由于叔丁基三氯乙酰亚胺酯在生化反应中起到转氨基作用，而碳氮双键正是该类化合物可以起到抑菌活性的有效基团。此外，含有多个Ｎ、Ｏ、Ｓ 等原子的叔丁基三氯乙酰亚胺酯衍生物表现出更优异的抑菌活性[6]。

毒性

叔丁基三氯乙酰亚胺酯对斑马鱼胚胎的24 h LD50、48 h LD50、72 h LD50、96 h LD50 分别为 2.9267 mg/L、2.7577 mg/L、2.2816 mg/L 和 1.9638 mg/L；48 h ED50、72 h ED50、96 h ED50 分别为 2.4603 mg/L、1.6552 mg/L和1.5941 mg/L；48、72 和 96 h 致畸指数分别为 1.1209、1.3784和1.2319。叔丁基三氯乙酰亚胺酯可使斑马鱼胚胎发生胚胎自溶、卵凝结、卵黄囊水肿、心胞水肿、黑色素未发育或极少发育、脊柱弯曲和血液不流动等畸形或死亡现象，主要发生在受叔丁基三氯乙酰亚胺酯胁迫48 h之后。并缩短斑马鱼胚胎的孵化时间，增加斑马鱼胚胎的畸形率和死亡率，影响其生长发育[7-8]。

参考文献

[1] D.C. Beck, W. Dinkins, Chemical sequestration of wellbore fluids in electric submersible pump systems, Halliburton Energy Services, Inc., USA . 2022, p. 11pp.; Chemical Indexing Equivalent to 177:207713 (WO).

[2] M. Chang, Z. Xu, H. Xue, C. Wang, Q. Fang, Y. Peng, Leucine-enkephalin (Leu-enkephalin) analogue and preparation method and application thereof in preparing analgesics, Lanzhou University, Peop. Rep. China . 2022, p. 20pp.

[3] I.T. Jewett, L.J. Alfaro-Lopez, Y.-M. Zhang, B.H. White, Preparation of amino acid compounds for use in the synthesis of stapled peptides, Fog Pharmaceuticals, Inc., USA . 2022, p. 101pp.

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[5] J. Zhou, S. Chen, Z. Jia, Y. Li, Q. Lin, P. Liu, Y. Pan, T. Martin, B. Shen, C.E. Shi, N. Su, Y. Wu, M. Xia, Preparation of benzo[d]oxazole derivative as PD-1/PD-L1 inhibitor, Incyte Corporation, USA . 2022, p. 288pp.

[6] P. Comba, P. Cieslik, M. Kubeil, H. Stephan, Bispidine derivatives and the use thereof, Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf e.V., Germany; Universitaet Heidelberg . 2022, p. 62pp.

[7] F. Cai, H. Yin, K. Yu, Z. Wang, Z. Luo, PSMA targeted inhibitor and radionuclide-labeled PSMA targeted inhibitor, and preparation method and application thereof in preparation of PSMA-targeted tumor imaging agents or therapeutic drugs for prostate cancer, Nanjing Jiangyuan Andi Kezheng Electronics Research and Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.

[8] H. Damerow, B. Wangler, R. Schirrmacher, G. Fricker, C. Wangler, Synthesis of a Bifunctional Cross-Bridged Chelating Agent, Peptide Conjugation, and Comparison of 68Ga Labeling and Complex Stability Characteristics with Established Chelators, ChemMedChem  (2022) Ahead of Print.