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多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10~100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子量低于10 kDa，因其具有广泛的生理调节作用、显著的活性、高选择性和低毒性等特点，已成为药物研发的热点之一，目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、治疗和诊断，具有广阔的开发前景。然而，多肽药物也有不可忽视的缺点，其化学与生理稳定性都较差，容易受到体内蛋白水解酶的降解，给多肽药物的研发带来了很多挑战。本文将从多肽类药物的药代动力学层面进行浅析，了解多肽类药物体外ADME研究策略，确定多肽类药物基础体外研究模型，助力多肽类药物早期研发！

多肽类药物简介

1922年“治疗性胰岛素”问世，揭开了多肽类药物的研发热潮。“α-氨基酸”脱水缩合的产物称为“肽”，通常将由2~20个氨基酸组成的肽称为寡肽；20~50个氨基酸组成的肽称为多肽。多肽的连接方式与蛋白质间相同，但FDA将蛋白质定义为“具有明确序列且大小大于40个氨基酸的聚合物”。因此，小于蛋白质定义的多肽氨基酸聚合物仍可按照小分子药物进行监管。大多数多肽以细胞外分子为靶点。细胞外分子靶点主要是G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）。GPCR家族是最大的受体家族，已经确定的家族成员大约有800~1000个。GPCR在现代药物开发中占据极其重要的地位，现代药物约50%都是以GPCR为靶点。这些GPCR的共同特点是都有七个跨膜结构域。GPCR信号一般是通过细胞外的配体与这些GPCR相互作用，引起GPCR的构象变化，通过激活三联体G蛋白调控GPCR下游的各种信号路经。GPCR家族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达，调控人体正常的或者异常的生理功能，是药物开发的潜在对象。一些GPCR的配体是小分子多肽，对这些多肽的改造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一。而少于10%的是以细胞内（intracellular）分子为靶点。多肽药物主要来源于内源性多肽或其它外源性多肽。前者为人体固有的内生性多肽，如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等；后者如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等。随着新药研发的不断深入，多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域如抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、细胞因子模拟肽、抗菌活性肽、诊断用多肽、减肥用多肽等。

多肽药物易于合成改造和优化结构，能很快确定其药用价值。多肽药物同大分子蛋白质相比，因其化学合成技术相对成熟，所以成本更低；同小分子药物相比，具有用量少、选择性强、特异性好、作用效果好及副作用小等特点。以下为三种药物的优、缺点对比总结表[2]。

目前多肽药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域，因此，了解多肽的药代动力学对于多肽类药物开发具有重要意义。

多肽药物体外药代动力学特点

由前文可知多肽、小分子及大分子间均有不同的药代动力学特性，因此在设计多肽药物时，对其药代动力学（PK）和药效学（PD）进行研究至关重要。口服给药由于其给药途径简单、方便且易于患者接受，往往是多数药物设计时的首要选择。但多肽类药物的口服给药存在以下限制：①胃肠道降解；②相对分子量大，胃肠粘膜的穿透性差；③形成多聚体；④肝脏的首过代谢作用。一般多肽药物的口服吸收率都小于2%，生物利用度极低，使得口服给药成为生物技术药物难度最大的给药途径。目前多肽药物常用的给药途径包括注射、鼻黏膜、肺部、直肠、口腔粘膜及皮肤等系统。而多肽药物的吸收方式主要为液体的对流、被动扩散和受体介导的主动转运三种。除寡肽外，多肽的分子量较小分子量明显较大，通常大于1000 Da，且极性更大，其被动扩散速率相对较慢；而分子量在5000~12000 Da的多肽则通过淋巴系统进行转运和吸收。多肽类药物在体内代谢稳定性差，一般会产生首过效应，且表观分布容积小，其主要随血液循环分布到血浆、肺、肝、胰腺、肾和皮肤等组织器官中。药物的吸收会直接影响其在体内的分布情况。多肽药物的吸收与其分子量有极大关系，药物可从血液被动运输转运至淋巴液，因此血药浓度一般高于淋巴液中的浓度[3]。同时，由于肽类较高的氢键结合力和较低的亲脂性，多数的多肽都具有较低的膜渗透性，往往被限制在胞外空间。此外，人血清蛋白（Human Serum Albumin，HSA）与多肽的结合能力强，生理浓度高，是心血管系统最丰富的转运蛋白，可作为内源化合物或外源性药物的载体，其对多肽分布的影响也较大[4]。多肽药物主要通过蛋白酶降解、细胞内吞及靶点介导的药物消除等三种主要方式进行代谢[5]。蛋白酶广泛存在于肝、肾、胃、肠、肺、血液、内皮、皮肤组织及其它组织和器官中，可进一步分为内肽酶和外肽酶两类。多肽的水解通常由内向外展开，先由内肽酶将多肽水解成寡肽，而后由外肽酶进一步降解。其中，某些多肽类药物的代谢产物也可由CYP450酶分解代谢。而针对相对分子量较大的肽可内吞进入细胞后被溶酶体降解，分子量<500 Da的肽被内吞进细胞后通过内体-溶酶体途径消除。最后则是多肽类药物通过特异性地抗原/靶点结合，通过内化作用进行药物代谢消除。

多肽的分子量一般小于10 kDa，而小于50 kDa的分子均可通过肾脏进行滤过清除，肾小球空隙约为8nm。通常，多肽分子越小，肾清除率越大。对于多肽而言，通过胞吞和溶酶体降解清除，水解成小肽和氨基酸；而分子量较小的多肽会通过外肽酶水解成氨基酸，再特异性被重新吸收进入机体；也可先断裂为小肽，再转运至胞内被水解。因此，综上所述，多肽药物具有不同于其它药物的ADME特性，对于其药物早期研发阶段应该选择合适的体外代谢模型，更有助于早期药物开发研究。

多肽药物体外ADME研究模型

多肽药物具有靶点丰富、生物活性高、特异性强及副作用小等优点，但其同样存在化学、生理稳定性差，易受到蛋白水解酶降低，造成口服吸收困难、代谢快及半衰期短等不可忽视的问题。因此，合理的体外药代动力学研究有利于优化多肽药物的结构、评估合适的代谢途径和确定与人体内最接近的种属，为多肽药物的设计、开发提供重要指导。常见的多肽药物体外ADME研究模型如下：

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参考文献：[1] 药明康德，《药物代谢与动力学：前沿、策略与应用实例》。[2] La Manna S, Di Natale C, Florio D, et al. Peptides as therapeutic agents for inflammatory-related diseases[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(9): 2714.[3] Lagoutte R, Patouret R, Winssinger N. Covalent inhibitors: an opportunity for rational target selectivity[J]. Current opinion in chemical biology, 2017, 39: 54-63.[4] Tiwari N. Characterization of antigen processing and presentation by peptide-linked MHC class I molecules[D]. , 2005.[5] Datta-Mannan A. Mechanisms influencing the pharmacokinetics and disposition of monoclonal antibodies and peptides[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2019, 47(10): 1100-1110.

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