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3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯的制备

发布日期:2020/4/24 7:19:39

背景及概述[1]

3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯可用作医药合成中间体。如果吸入3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

制备[1]

3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯的制备分为以下几步:

步骤1:N-(4-苄基-吗啉-3-基甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺

向(4-苄基-吗啉-3-基)-甲胺(7.34g)的二氯甲烷(240ml)溶液中加入三乙胺(5.83ml),然后在0℃下在25分钟内滴加三氟乙酸酐(8.23g)。使反应混合物达到环境温度,搅拌18小时后,用二氯甲烷稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相,干燥并蒸发,得到棕色胶状物,将其在硅胶上纯化,用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱,得到标题产物(5.17g),为橙色胶状物。质谱(API+):实测值303(MH+)。C14H17F3N2O2要求302。

步骤2:2,2,2-三氟-N-吗啉-3-基甲基乙酰胺

向步骤1)产物(1.62g)的甲醇(40ml)化合物中加入钯黑(0.45g)和甲酸(10滴),将混合物在环境温度下搅拌16小时。加入另外的钯黑(0.225g)和甲酸(10滴),1小时后,将反应混合物通过硅藻土过滤,将滤液蒸发成橙色胶状物。从二氯甲烷中再蒸发,得到标题化合物(1.4g),为粉红色固体。质谱(API+):实测值213(MH+)。C7H11F3N2O2需要212。

步骤3:3-[(2,2,2-三氟乙醇基氨基)-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将步骤2)化合物(1.75g),三乙胺(2.25ml)和二碳酸二叔丁酯(3.59g)的二氯甲烷(75ml)混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,依次用2M盐酸,水和盐水洗涤,干燥并蒸发成胶状物。在硅胶上进行色谱,用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱,得到标题化合物(1.70g),为浅黄色固体。

步骤4:3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯

将步骤3)的化合物(1.7g)和碳酸钾(3.77g)在甲醇(80ml)和水(27ml)中的混合物在环境温度下搅拌4小时,然后在50℃下再加热2小时。浓缩反应混合物以除去甲醇,用水稀释并用乙酸乙酯(x3)和二氯甲烷(x4)萃取。将合并的萃取液干燥并蒸发,得到标题产物3-氨甲基-吗啉-4-碳酸叔丁酯(0.97g),为黄色胶状物。质谱(API+):实测值116(MH-tBoc)+。

主要参考资料

[1] (WO2002090355) N-AROYL CYCLIC AMINES

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