4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成

发布日期:2024/8/2 9:38:15

伏立康唑是氟康唑衍生物，是一种新的广谱三唑类抗真菌药，其通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。该药是美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染，如曲霉、隐球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治疗。伏立康唑可以用于人类和动物的治疗，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶是合成伏立康唑化合物的重要中间体。

合成方法

一种4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）将三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和碱按质量比1：10～20：15～35：5～20在溶剂中进行反应，所述溶剂与三乙胺的体积质量比为90～200ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～16h，反应结束后回收溶剂并萃取、干燥、精馏得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；

（b）将步骤（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯与醋酸甲脒和碱按质量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶剂中进行环合反应，所述溶剂与醋酸甲脒的体积质量比为5～8.5ml/g，反应温度为15～30℃，反应时间为10～20h，反应结束后冷却、调节pH值为5～7后，加热过滤，蒸馏得到环合产物；

（c）将步骤（b）得到的环合产物与氯代试剂进行氯代反应，所述氯代试剂与步骤（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的质量比为1：2.5～4.5，反应温度为60～90℃，反应时间为1～3h，反应结束后，精馏得到氯代产物；

（d）将步骤（c）得到的氯代产物与溴代试剂和引发剂按质量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶剂中进行反应，所述溶剂与氯代产物的体积质量比为5～20ml/g，反应温度为50～70℃，反应时间为10～15h，反应结束后分液、萃取得到有机层，将有机层洗涤、干燥、蒸馏得到产品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。

本发明具有工艺简单、原料易得、收率高、安全环保、易于工业化的优点。