CC-223 (mTOR抑制剂)

背景^[1][2][3][4]

CC-223是一种有效的mTOR激酶抑制剂，抑制mTOR激酶，IC50为16 nM。CC-223抑制mTORC1和mTORC2.CC-223是mTOR激酶的有效，选择性和口服生物可利用的抑制剂，证明在细胞系统中mTORC1（pS6RP和p4EBP1）和mTORC2[pAKT（S473）]的抑制。

CC-223对mTOR激酶具有选择性，其选择性比相关PI3K-α高200倍（IC 50=4.0μM）。在测试的PI3K相关激酶中，CC-223显示ATR或SMG1没有显着抑制并且抑制DNA-PK，IC 50值为0.84μM。

当针对商业上可获得的246种激酶组进行单点测定筛选时，CC-223仅在10μM时抑制除mTOR之外的三种激酶>80％。在后续IC 50值确定，只有两个是由CC-223与IC抑制50值低于1μM;FLT4（0.651μM）和cFMS（0.028μM）。在使用ActivX KiNavtiv谱分析的细胞系统中评估时，证实了CC-223的精确激酶选择性。除了mTOR激酶之外，当用1μMCC-223处理HCT 116或A549细胞1小时并且测定激酶活性时，未鉴定出激酶靶标。

CC-223显示每种标记物的浓度依赖性降低，对于pS6RP，IC 50值为31±2nM，对于p4EBP1为40±47nM，对于pAKT（S473），在western印迹分析中为11±10nM。在来自多种组织来源的其他细胞类型中研究了对这些途径生物标志物的抑制。CC-223通过IC 50抑制mTORC1（S6RP和4EBP1）和mTORC2[AKT（S473）]标记pS6RP的范围为27至184 nM，p4EBP1的范围为120至1,050 nM，pAKT的范围为11至150 nM（S473）。使用许多剂量范例确定CC-223在PC-3异种移植模型中的抗肿瘤活性。

CC-223以剂量和时间依赖性方式显着抑制PC-3肿瘤生长。每天一次给药10或25mg/kg，分别导致肿瘤体积减少46％（P<0.001）和87％（P<0.001）。每天两次给药5或10mg/kg时观察到相似的剂量依赖性，相当于65％（P<0.001）和80％（P<0.001）肿瘤体积减少。在每日一次和每日两次的给药研究中，所有剂量水平都是耐受的，只有25mg/kg/d组显示出任何显着的体重减轻。这些小鼠在给药3周后损失了约10％的初始体重。雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶标，也称为雷帕霉素和FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1（FRAP1）的机制靶标，是人类中由MTOR基因编码的激酶。

mTOR是蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族的成员。mTOR与其他蛋白质连接，并作为两种不同蛋白质复合物的核心成分，mTOR复合物1和mTOR复合物2，调节不同的细胞过程。特别地，作为两种复合物的核心组分，mTOR起丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的作用，其调节细胞生长，细胞增殖，细胞运动，细胞存活，蛋白质合成，自噬和转录。作为mTORC2的核心成分，mTOR也可作为酪氨酸蛋白激酶发挥作用促进胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体的激活。mTORC2也参与了肌动蛋白细胞骨架的控制和维持。

研究应用^[5][6]

已经发现mTOR抑制剂可用于治疗多种恶性肿瘤，包括肾细胞癌（temsirolimus）和胰腺癌，乳腺癌和肾细胞癌（依维莫司）。这些药物的完整机制尚不清楚，但它们被认为通过增加肿瘤血管生成和引起G1/S转换的变化而起作用。mTOR信号传导的过度活化显着促进肿瘤的发生和发展，并且发现mTOR活性在许多类型的癌症中失调，包括乳腺癌，前列腺癌，肺癌，黑素瘤，膀胱癌，脑癌和肾癌。组成型激活的原因有几个。

其中最常见的是肿瘤抑制基因PTEN基因的突变。PTEN磷酸酶通过干扰mTOR的上游效应物PI3K的作用而负面影响mTOR信号传导。另外，由于PI3K或Akt的活性增加，mTOR活性在许多癌症中失调。类似地，下游mTOR效应子4E-BP1的过表达，S6K和eIF4E导致癌症预后不良。此外，在突变TSC蛋白质抑制mTOR的活性可能导致一个名为条件结节性硬化症复合物，其表现出作为良性病变和增加的风险肾细胞癌。

显示增加的mTOR活性促进细胞周期进程并增加细胞增殖，这主要归功于其对蛋白质合成的影响。此外，活性mTOR也通过抑制自噬间接支持肿瘤生长。组成性活化的mTOR功能在通过增加翻译供给癌细胞氧气和营养HIF1A和支持血管发生。mTOR还有助于癌细胞的另一种代谢适应，以支持其增加的生长速率-糖酵解代谢的激活。Akt2，mTOR的底物，特别是mTORC2的底物，上调糖酵解酶PKM2的表达，从而有助于Warburg效应。

参考文献

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[6] Ser/Thr蛋白激酶信号转导系统——抗结核药物筛选的新靶点[J].高鹏,肖春玲,姜威,蒋建东.国外医药(抗生素分册).2007(02)