4-氯-7-甲氧基喹啉的制备

背景及概述

4-氯-7-甲氧基喹啉作为抗癌药的重要中间体，在合成医药、染料、农药和化学助剂方面都有广泛的应用；其制备的产物在抗疟疾、杀菌、消炎、抗肿瘤等方面有很好的疗效，已有一些4-氯-7-甲氧基喹啉衍生物被开发成上市药物或用于临床研究。4-氯-7-甲氧基喹啉是新型 FGFR－ 2 抑制剂的重要原料，因此对其合成方法的研究，可以为其在 FGFR－2 抑制剂研究方面的应用，提供实验基础。

制备

本文以间甲氧基硝基苯为起始原料，经过还原、高温合环、水解、脱羧、氯化 6 步反应，制备目标化合物4-氯-7-甲氧基喹啉，其合成反应式如下图：

图1 4-氯-7-甲氧基喹啉的合成反应式

实验操作：

将5. 03 g间甲氧基硝基苯和5% Pd-C 混合溶于乙酸乙酯中，通入 H2 ，反应结束后过滤除去不溶物，减压旋干后得到粉红色固体间甲氧基苯胺。将3. 80 g 间甲氧基苯胺与6 g 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯在140 ～ 150 ℃ 下反应 1 h；加入 20 mL 二苯醚，在250 ℃继续加热 20 min；冷却至室温，加入 100 mL丙酮搅拌，过滤得到黄色固体3-乙酯基-4-羟基-7-甲氧基喹啉4. 63 g，收率 70%。将 2. 00 g的3-乙酯基-4-羟基-7-甲氧基喹啉和 1. 4 g KOH 溶于 15 mL 水和15 mL乙醇中，加热回流，冷却后，加入乙酸酸化，得到白色产物4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸1. 50 g，收率 83%。4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸溶于二苯醚中，加热，N 2 保护，反应1 h，加入石油醚，过滤得到4-羟基-7-甲氧基喹啉。将 0. 51 g 4-羟基-7-甲氧基喹啉和 5 g POCl 3 溶于 6. 4 mL 的乙腈中，温度从 65 ℃(30 ～60 min )升到 85 ℃，回流反应 1 ～2 h，反应结束后冷却，加入 14 g 氨水萃取，浓缩，得到黄色产物4-氯-7-甲氧基喹啉0. 42 g，收率 77%。

参考文献

[1]Nsumiwa, Samkele； Kuter, David； Wittlin, Sergio； Chibale, Kelly； Egan, Timothy J. Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013 , vol. 21, # 13 p. 3738 – 3748