1-（6-氟吡啶）-2-乙酮的制备

背景及概述

吡啶及其衍生物统称为吡啶碱，是医药、农药、合成材料、香料、染料等精细化学品的重要基础原料或中间体。目前应用范同很广，特别涉及医药、农药和饲料原料、新型高分子材料等许多重要领域。而1-（6-氟吡啶）-2-乙酮是合成此类化合物的关键中间体。此吡啶衍生物不仅酮羰基能发生亲核、氧化等有机化学反应，吡啶环上的卤原子也可被其它的原子或基团所取代衍生出更多的吡啶化合物。因此此类化合物的合成也引起人们关注。1-（6-氟吡啶-2-基）乙酮英文名称：1-（6-fluoropyridin-2-yl）ethanone，CAS号：501009-05-8，分子式：C7H6FNO，分子量：139.127。

制备

合成1-（6-氟吡啶-2-基）乙酮主要包括两种方法：一是以6-氟-2-溴吡啶为原料，通过与甲基镁试剂发生亲核取代反应而得到，但该路线中，使用原料价格昂贵，反应成本较高。除此之外，也有文献报道[1]从6-氟-2-溴吡啶出发，在-78℃下与丁基锂发生锂卤交换后衍生而得到目标化合物，该路线原料便宜易得，但反应条件苛刻，收率中等，仅只有50％左右。文章采用价格低廉的6-氟-2-溴吡啶为原料，在零摄氏度到室温之间，经过镁卤交换、亲核取代两步反应合成得到1-（6-氟吡啶）-2-乙酮，反应收率高达81％，与之前报道的合成路线相比具有原料来源方便、反应条件更加温和，产率较高等优点[1]。1-（6-氟吡啶）-2-乙酮的合成反应式如下图：

图1 1-（6-氟吡啶）-2-乙酮的合成路线图

实验部分

试剂与仪器

镁屑、异丙基氯、6-氟-2-溴吡啶为工业级，1，2-二氯乙烷、乙酰氯、氯化亚铜、无水氯化锂、无水三氯化铝、四氢呋喃为分析纯。X-4显微熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）；Nicolet-460型红外吸收光谱仪（美国Nicolet公司）；AV500核磁共振波谱仪（瑞士Bruker公司）。

6-氟-2-吡啶基氯化镁（2）的制备

氮气保护下，将35．5g（0．15mol）的6-氟-2-溴吡啶（1）置于250mL的干燥四口瓶中，同时加入60mL无水四氢呋喃。启动搅拌，冰盐浴将反应体系降温至0℃左右，缓慢滴入65mL的2．5M的异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制体系温度不超过10℃，异丙基氯化镁滴加完毕后缓慢回至室温，TLC跟踪反应直至镁卤交换完全得到6-氟-2-吡啶基氯化镁，直接留作下一步待用。

1-（6-氟吡啶）-2-乙酮（3）的合成

氮气保护下，将0．28g CuCI（2mol％），0．13g LiCl（2mol％），0．41g AICl3（2mol％）以及11．78g（0．15mol）乙酰氯置于250mL的干燥四口瓶中，并用20mL无水四氢呋喃溶解，启动搅拌，反应体系用冰盐浴降温至0℃左右，从滴液漏斗中缓慢滴入上述镁卤交换得到的2的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制体系温度不超过10℃，滴完后缓慢回至室温，TLC跟踪反应至结束，待反应完成后将反应体系倒入1M的NH4Cl溶液中．并用二氯甲烷多次萃取有机相，合并有机相，有机相分别用碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，蒸馏水洗涤，干燥后过滤并浓缩得粗品27．6g，石油醚：乙酸乙酯=5：1（v／V）重结晶得白色固体纯品24．3g，产率81．0％。

结果与讨论

6-氟-2-吡啶基氯化镁（2）的合成

本实验设计中步反应是镁卤交换，为放热反应。由于6-氟-2-溴吡啶中吡啶环上有两个不同位置的卤原子，为保证异丙基氯化镁能选择性地与2-位吡啶溴原子进行镁卤交换，最关键的是在无水条件下控制反应温度。在本设计中一方面采取在滴入异丙基氯化镁之前将整个反应体系降温至零摄氏度左右，保证开始滴入异丙基氯化镁时升温起点较低，另一方面则是控制异丙基氯化镁滴入速度为每秒1滴的速度，以此保证在滴加过程中体系温度不超过10℃。

1-（6-氟吡啶）-2-乙酮（3）的合成

催化剂用量对3收率的影响

6-氟-2-吡啶基氯化镁（2）与乙酰氯的反应为亲核取代反应，路易斯酸能促进此类反应。文章选用无水氯化亚铜、无水氯化锂和无水三氯化铝（摩尔比=1：1：1）为路易斯酸催化剂并考察它们的用量对3收率的影响。，当催化剂用量为2mol％I~，反应收率高达81％，而催化剂用量继续增加并没有明显提高3的产率，但当催化剂用量降至0．5mol％时，反应收率显著下降，仅只有62％。故确定选用2mol％CuCl、2mol％LiCl、2mol％AICl3为路易酸催化剂完成此亲核取代反应。

亲核取代反应反应温度对3收率的影响

由于6-氟-2-吡啶基氯化镁（2）与乙酰氯的反应同样也是放热反应，并且生成产物3为活泼酰基化合物，对6-氟-2-吡啶基氯化镁较为敏感，因此也考察了反应温度对3收率的影响，提高温度会降低3的收率，例如此亲核取代反应在25℃进行时．3的收率降至68％，但进一步降低反应温度并没有明显提高3的反应收率。因此选用温度易于实现的0℃完成反应。

结论

从6-氟-2-溴吡啶出发，在零摄氏度到室温之间，首先经过镁卤交换获得6-氟-2-吡啶基氯化镁。并以2mol％无水CuCl、2mol％无水LiCl和2mol％无水AICl3为路易酸催化剂，与乙酰氯发生亲核取代反应合成得到1-（6-氟吡啶）-2-乙酮，反应收率总高达81％，并经熔点、红外、氢谱核磁表征确定合成化合物结构，与之前合成路线相比原料便宜易得，反应条件温和方便操作，收率较高。

参考文献

[1] US2008/300247 A1, 2008 ;