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4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶的制备方法

发布日期:2022/6/10 10:23:34

背景及概述[1]

4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶是一种有机中间体,可由5-溴-2-羟基-3-硝基-吡啶为原料先氯代得到5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶,然后关环得到4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶。4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶可用于制备化合物7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺,该化合物可作为大麻素受体调节剂的用途,它们可用于治疗多种疾病。大麻素是一类特定的存在于印度大麻(Cannabissativa)中的对精神起作用的化合物,包括约60种不同分子,最具代表性的是大麻酚、大麻二酚(cannabidiol)以及几种四氢大麻酚的异构体。大麻的治疗活性的知识可以追溯到中国远古时代,在5,000年以前,使用大麻来治疗哮喘、偏头痛以及一些妇科疾病。这些用途后来被确认,以致在约1850年,大麻提取物被包括在美国药典中并且一直保持至1947年。已知大麻素对多种系统和/或器官引起不同的作用,最重要的是对中枢神经系统以及心血管系统的作用。这些效果包括改善记忆以及认知、欣快以及镇静。大麻素也增加心率并改变全身动脉压。也观察到涉及支气管收缩、免疫调节以及炎症的外周作用。大麻素降低眼内压以及影响呼吸以及内分泌系统的能力也有很多文件证明

制备[1]

(a)5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶

将5-溴-2-羟基-3-硝基-吡啶(10g;购自Maybridge)的三氯氧化磷(10ml)悬浮液在130℃下加热得到红色溶液。将该溶液在130℃下加热2.5。将反应混合物倒入到冰水上,并然后通过分批加入固体碳酸氢钠来中和。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次,并干燥合并的有机物(MgSO4),过滤并蒸发,得到黄色固体的5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(10.28g)。

NMR(d6-DMSO)δ8.93(2H,s)。LC/MSt=2.6min,[MH+]+乙腈279与分子式C5H281Br35ClN2O2一致

(b)4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

在-70℃下在氮气氛下,用1小时的时间,向5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(7g)的干燥四氢呋喃(150ml)溶液中滴加乙烯基溴化镁溶液(1.0M的四氢呋喃溶液;94.5ml)。将溶液在-70℃下搅拌1小时,并然后用饱和的氯化铵(150ml)终止,并将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机物(MgSO4)并蒸发,得到深红色油状物。将残余物用乙醚(100ml)研磨,然后滤出固体,抽干然后在40℃下在真空下干燥,得到标题化合物(1.75g)。

NMR(d6-DMSO)δ6.61(1H,d),7.82(1H,d),8.07(1H,s),12.50(1H,s)。LC/MSt=2.9min,[MH+]233与分子式C7H481Br35ClN2一致

参考文献

[1][中国发明]CN200580027072.4吡咯并吡啶衍生物

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