5-氯-1H-吲唑-3-羧酸的制备

发布日期:2022/5/10 16:23:36

背景及概述

吲唑作为吲哚的生物电子等排体，日益受到药物研究者的重视。吲唑及其衍生物具有多种生物学活性，如抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血糖、抗HIV、抗结核、抗血小板、5-HT3受体拮抗作用等。此外，吲唑衍生物还广泛应用于除草剂、染料等。吲唑最早定义为“吡唑环并苯环”，属于唑类家族，只含有碳、氢、氧3种元素，是含10电子的芳香杂环。很多具有生物活性的吲哚衍生物，如色氨酸、色胺、5-羟色胺以及具有很强抗辐射活性的 5-甲氧基色胺等的吲唑类似物都相继被合成，这些化合物都不同程度地保留了原吲哚衍生物的活性。吲唑的化学结构虽然与吲哚相似，但其 3 位的化学反应活性远不如吲哚，很多在吲哚 3 位能发生的反应在吲唑中却不能进行，所以在吲唑衍生物的合成中，在形成吲唑环时，常在 3 位引入适当的功能基，最常见的就是引入可以进行多种转化的羧基官能团，因此，吲唑-3-羧酸就成为在药物分子中引入吲唑基的重要中间体。另外，吲唑-3-羧酸的多种衍生物还具有抗精子生成、抗关节炎及镇吐等生物活性，其中盐酸格拉司琼是一种高度选择性的 5-HT，受体拈抗剂，已广泛用于预防和治疗肿瘤病人因化疗引起的恶心呕吐。近年来，随着医药工业的快速发展，5-氯-1H-吲唑-3-羧酸作为一种重要的化工产品已受到越来越多的关注。5-氯-1H-吲唑-3-羧酸英文名称：5-Chloro-1H-indazole-3-carboxylic acid，CAS号：1077-95-8，分子式：C8H5ClN2O2，分子量： 196.590。是一种重要的医药中间体，用于构建活性药物分子母核。

制备

吲唑类化合物的合成方法主要有以邻卤苯羰基类化合物为原料生成苯肼(或苯腙)然后分子内环化、邻甲基苯胺类化合物的重氮化反应、靛红的重氮化反应以及吲哚的重氮化反应等。但是，以上合成方法的产率都低，后处理复杂，不适用于吲唑的大量生产。5-氯-1H-吲唑-3-羧酸在药物化学中作为基础原料，价格便宜易得，且能够进一步合成得到有价值的药物中间体。以1H-吲唑-3-甲酸为原料，通过氯代反应在吲唑的苯环5位引入氯原子，合成5-氯-1H-吲唑-3-羧酸；或以5-氯靛红为起始原料合成5-氯吲唑-3-甲酸的方法：将5-氯靛红的碱性溶液与亚硝酸钠溶液混合，在冷却下加至稀硫酸溶液中进行重氮化，所得重氮盐溶液用二氧化硫饱和再加氯化亚锡还原即可得5-氯吲唑-3-甲酸。在所得粗产品中有大量含锡的杂质很难除去，用冰醋酸反复重结晶可以精制[1]。其合成反应式如下图：

图1 5-氯吲唑-3-甲酸合成反应式

实验操作：

方法一、以1H-吲唑-3-甲酸为起始原料合成5-氯吲唑-3-甲酸的方法

1H-吲唑-3-甲酸用无水乙酸溶于三颈烧瓶，加热搅拌，底物溶解澄清后，将三氯氧磷溶于无水乙酸，缓慢滴加；在油浴锅90℃情况下，冷凝回流反应14小时。待反应完全后，产生白色沉淀，冰浴冷却，真空抽滤，先用乙酸乙酯洗涤固体，后用乙醚洗涤；得到5-氯-1H-吲唑-3-甲酸。

方法二、以5-氯-N-乙酰苯肼为起始原料合成5-氯吲唑-3-甲酸的方法

以5-氯-N-乙酰苯肼为起始原料，在稀盐酸水溶液中与水合氯醛及盐酸羟胺反应，分离得到5-氯-N-乙酰胺基异亚硝基乙酰苯胺在浓硫酸作用下进行 Beckmann 重排及合环，生成5-氯-N-乙酰胺基靛红未经分离水解后即得5-氯吲唑-3-甲酸。步反应的收率为79％，但如用其他酸代替盐酸，延长反应时间或加大反应底物的浓度都会导致产率下降。

方法三、以5-氯-2-硝基苯乙酸为原料

由邻乙酰胺基苯乙酸酯或酰胺与亚硝酸叔丁酯反应合环的 Jacobson 吲唑合成法，制备5-氯-吲唑-3-羧酸酯或酰胺，再将其水解得5-氯吲唑-3-甲酸。以5-氯-邻硝基苯乙酸为起始原料经酯化或变成酰胺后，在醋酐及甲苯中以Pd-C 作催化剂，常温常压下氢化还原，得到的乙酰胺基衍生物在醋酐与甲苯或醋酸中与亚硝酸叔丁酯反应则合环生成5-氯吲唑-3-甲酸的酯或酰胺，用碱水解后得目标产物5-氯吲唑-3-甲酸。实验中反应投料量较大，一般在0.1mol以上，多的达到2mol，推断进一步放大合成是容易达到的。虽然反应步骤较多，但中间体也可不分离连续反应，产率很高。报告中以1mol取代邻硝基苯乙酸开始，经甲酯化、氢化还原、亚硝基化合环连续反应得到产物。

方法四、5-氯-3-氰基吲唑为原料

由5-氯-3-氰基吲唑水解得到5-氯吲唑-3-甲酸。先由氯代邻硝基甲苯与草酸二乙酯缩合，生成的氯代邻硝基苯基丙酮酸酯不经分离直接水解，再与盐酸羟胺反应，得到的肟与醋酐加热脱羧、脱，生成的氯代邻硝基苯乙腈还原得5-氯-邻氨基化合物，再经重氮化，合环就得到5-氯吲唑-3-甲酸。

方法五、5-氯吲唑直接羧基化

5-氯吲唑与无水碳酸钾共同研磨置于高压釜中，充入二氧化碳，在 260℃旋转加热 3 h，最终得5-氯吲唑-3-甲酸的纯品。此法简单，反应时间较短，但需使用高压设备。

结论

吲唑是一类重要的杂环优势骨架，具有多种药理活性，在类药性小分子化合物设计及药物研发中具有广泛的应用前景，其活性及合成方法的研究受到越来越多研究者的关注。本文围绕不同的起始原料，对 5-氯-1H-吲唑-3-羧酸的经典合成方法进行了综述。虽然已有多种方法合成5-氯-1H-吲唑-3-羧酸，但有些方法仍存在反应条件苛刻、选择性差、污染环境、起始原料昂贵、合成步骤多、产率低等不足，有待进一步研究和改进。