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雷西纳德杂质B的制备

发布日期:2020/4/30 10:15:56

背景及概述[1]

雷西纳德杂质B是雷西纳德的去溴杂质,又叫去溴雷西纳德。雷西纳德(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发,安斯泰来和阿斯 利康获得授权许可的一种低氧诱导因子 (HIF) 脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂,用于治疗慢 性肾病和终末期肾病相关的贫血症。

制备[1-2]

将1-环丙基-4-异硫氰酸氰基萘(17.5g)溶解在四氢呋喃(5ml)中。 加入一水合肼(8.8克)的乙醇(60毫升)溶液后,将混合物在25℃搅拌20分钟,吸出并干燥分离出的产物,得到18g(87.5%)N-(4-环丙基萘-1-基)硫代氨基脲,HPLC纯度98.9%。

向N-(4-环丙基萘-1-基)硫代氨基脲(21.5g)的四氢呋喃溶液中加入二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(20g),在25℃下搅拌3小时后,加入乙酸乙酯(80毫升)和盐水(50毫升)。 将分离出的产物滤出并干燥,得到19.7g(90%)的4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇,HPLC纯度为99.5%。1H NMR(DMSO-D6),δ(ppm):1.70(m,2H),1.10(m,2H),2.45(m,1H),7.25(d,1H),7.31(d,2H),7.49( t,1H),7.61(t,1H),8.05(s,1H),8.45(d,1H)。 13 C NMR(DMSO-D6),δ(ppm):6.7、12.9、122.6、124.2、125.5、125.9、126.0、130.1、132.5、133.4、139.0、142.0、167.5。

将5g NaHCO3加入到5.4g 4-(1-环丙基萘-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇的20ml DMF中。搅拌该悬浮液。在25℃下,加入5g溴乙酸,并将混合物搅拌3小时。 然后,加入20ml水,10ml乙酸乙酯,30ml 2M盐酸,并将混合物搅拌30分钟。 之后,过滤分离出的产物,将滤饼用水(2×20ml),乙酸乙酯(2×10ml),乙醚(2×10ml)洗涤,并将产物在真空干燥器中干燥,得到6.1g的雷西纳德杂质B(93%),纯度为99.5%(HPLC)。1H NMR(DMSO-D6),δ(ppm):0.88(m,2H),1.14(m,2H),2.55(m,1H),4.01(s,2H),7.21(d,1H),7.41(d,1H),7.55(d,1H),7.64(t,1H),7.75(t,1H),8.57(d,1H),8.89(s,1H),12.94(bs,1H)。 13C NMR(DMSO-D6),δ(ppm):7.0、7.3、13.0、122.1、122.6、125.0、125.5、127.2、127.4、127.8、128.8、133.4、142.3、146.5、150.5、169.3。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201711149176.3 雷西纳德的制备方法

[2] EP3281941 - PROCESS FOR PREPARING 2-(5-BROMO-4-(1-CYCLOPROPYLNAPHTHALEN-4-YL)-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO)ACETIC ACID

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