英夫利昔单抗

【背景及概述】^[1][2]

肿瘤坏死因子（TNF）是具有212个氨基酸序列的II型跨膜蛋白，存在于稳定的同源三聚体中。TNF-α转化酶（TACE）是可以切割膜整合的TNF并以可溶性同源三聚体形式释放TNF的金属蛋白酶。膜和可溶性TNF可通过结合其受体包括TNFR1（CD120a）和TNFR2（CD120b）]来实现其生物学功能。通过TNFR1，TNF可以激活细胞内途径，包括转录因子如核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），MAPK是调节免疫细胞活化和迁移的关键激酶，诱导趋化因子、细胞因子和包括活性氧的毒性分子的基因表达。在IBD发展过程中，炎症细胞因子，特别是TNF主要由炎症黏膜中的活化免疫细胞产生，作为反馈，促炎因子进一步激活免疫细胞，产生超氧产物、趋化因子、蛋白酶和细胞因子等，导致组织损伤和炎症发生。

英夫利昔单抗是1998年美国食品药物管理局（FDA）批准的个生物治疗药物。其机制包括拮抗TNF-α活性，对免疫细胞的直接细胞毒性和诱导T细胞凋亡。研究证明重复英夫利昔单抗药物治疗可诱导缓解复发性CD并维持疗效。临床试验数据表明英夫利昔单抗在治疗活动性UC方面是有益的，并可减少糖皮质激素的应用。作为批准用于人治疗的个单克隆TNF抗体，英夫利昔单抗是纯化的重组DNA衍生的嵌合人-小鼠Ig G单克隆抗体，并且含有鼠重（H）和轻（L）链可变区，连接到人基因组重链和轻链恒定区。英夫利昔单抗可以迅速与人类可溶性或膜形式的TNF形成稳定的复合物，并终止TNF的生物活性以及信号。1998年被FDA批准后，英夫利昔单抗用于IBD治疗约18年，其临床疗效已得到很好的研究。

【规格】^[3]

100mg冻干英夫利西单抗/20mL/小瓶。

【用法用量】[3]

静脉注射。

1. 类风湿关节炎：首次给予本品3mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。本品应与甲氨蝶呤合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。

2. 中重度活动性克罗恩病、痿管性克罗恩病：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予1次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg。

3. 强直性脊柱炎：首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予1次相同剂量。

【药代动力学】

单次静脉输注本品3mg/kg至20mg/kg，血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关，说明本品主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎治疗剂量为3-10mg/kg和克罗恩病治疗剂量为5mg/kg时的药动学结果中值显示，本品半衰期为7.9-9.5天。每次治疗中，在本品首剂给药后的第2和6周重复输注，可以得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身性蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异。

【临床应用】 ^[4]

1.治疗类风湿性关节炎( RA)

RA 的治疗目标为改善症状与控制炎症，使患者达到并维持临床缓解状态或低疾病活动度，预防和阻止关节损害与变形，提高患者远期社会功能及生活质量，使用时应密切监测病情，每1～3 个月评估1 次病情，根据病情及时调整治疗方案。临使用剂量该药半衰期为8.0～9.5 d。首次应用英夫利昔单抗的剂量是3 mg /kg，首次给药后的第2 周和第6 周及以后每隔8 周各给予1 次相同剂量。如果RA 患者对英夫利昔单抗应答良好，临床症状得到缓解，可以考虑减量或降低用药频率甚至逐渐停药。一般可在病情缓解后采取个体化的减量维持治疗和停药方案。对于早期有效，使用一段时间后疗效下降的患者可在原用剂量的基础上逐渐增加，每次可增加1~1.5 mg /kg 体重，总剂量不超过10 mg /kg 体重，并( 或) 将用药间隔时间逐渐缩短，但不应小于4 周.

2.治疗强直性脊柱炎( AS)

英夫利昔单抗治疗AS 适应证为符合1984 年纽约修订版AS 诊断标准或2010 年国际脊柱关节炎评估协会制订的中轴型脊柱关节炎分类标准的患者，且病情处于活动期，即Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)＞ 4(0~10) 或临床医生根据临床检查、急性期反应物和影像学检查判断为病情活动，在非甾体消炎药治疗基础上，兼顾疾病活动度考虑，并符合下述标准之一者，应尽早使用英夫利昔单抗：①单纯中轴受累者；②外周关节受累，特别是髋关节受累者，或尽管使用1种传统DMARDs，仍持续外周关节受累者；③除脊柱关节症状外，合并眼葡萄膜炎、银屑病样皮肤损害或指甲病变、肠道炎症、指/趾炎、生殖溃疡、尿道炎、前列腺炎等关节外表现者；④接受其他TNFct 抑制剂治疗但疗效不佳或不充分者。对于AS 患者，目前一般首次给予英夫利昔单抗5 mg /kg，然后在首次给药后的第2、6周及以后每隔6 周各给予1 次相同剂量。而当AS 患者对使用英夫利昔单抗后应答良好并达到临床缓解时，可以考虑减量或降低用药频率，逐停药。但目前尚无充分的循证医学证据达成统一的减药、停药方案，一般可在获得缓解后，采取个体化的减量维持治疗和停药方案。停用后可选用沙利度胺维持AS 患者病情的缓解

3.治疗银屑病( Psoriasis) 及关节病型银屑病( PsA)。

美国FDA 在2006 年批准英夫利昔单抗用于治疗斑块状银屑病。多项Ⅲ期临床试验中，治疗组( 5 mg /kg) 第10 周时患者达到PASI 75 的为75.5%~88%，治疗第50 周时高剂量组为61%。持续治疗较间断治疗的疗效更好，并且产生的自身抗体更少。英夫利昔单抗治疗中重度银屑病起效快，其不良反应与依那西普类似，最轻的为局部注射反应，严重不良反应在多个研究中均报道过，包括恶性肿瘤、严重感染、严重输反应和狼疮样综合征，但严重不良反应的发生率与安慰剂组比较无统计学意义，具有较好的疗效和耐受性

4.治疗克罗恩病( CD)

英夫利昔单抗治疗CD 的缓解率较安慰剂高，临床应答率高于安慰剂； 不良反应的发生率与安慰剂相比无明显差异； 瘘管CD 的复发率与安慰剂相比无明显差异

5. 其他疾病的治疗

1）川崎病( KD) 的治疗：研究证实，TNF-α 在KD 患者外周血中明显升高，而给予5 mg /kg 英夫利昔单克隆抗体1 d 后，对于5 月龄患儿静脉输注2 次大剂量IVIG 及3 次IVMP 后临床症状仍无缓解的KD 患儿临床症状能够得到迅速改善，外周血炎症指标明显好转，且无严重感染、心衰等不良反应

2）对溃疡性结肠炎(UC) 的治疗：英夫利昔单抗治疗18 例UC 溃疡性结肠炎患者总有效率(94.00%) 高于美莎拉嗪组(78.00%)，不良反应发生率( 16.00%) 低于美莎拉嗪组( 28.00%) ，而白细胞、红细胞沉降率、CRP 均低于美莎拉嗪组。

3）治疗顽固性复发性口腔溃疡：英夫利昔单抗治疗顽固性复发性口腔溃疡成人患者，患者均表现出快速良好的疗效，这些疗效可持续0.5 年以上

4）治疗幼年特发性关节炎（JIA）：英夫利昔单抗治疗JIA 患儿能改善其关节症状、炎症指标和DAS28 评分，是近期安全、有效的JIA 治疗手段

【不良反应】^[1]

1.输液反应

在输液过程中或在输液后 1-2 小时内产生的反应称为立即型输液反应。大型随机对照试验表明 英夫利昔单抗 治疗 IBD 患者出现立即输液反应占 5％-23％。立即型输液反应绝大部分发生在初始输注期间。有一项研究显示，立即型输液反应的常见临床表现是瘙痒（22.1％），潮红（9.9％），呼吸困难（6.2％），胸部不适（5.9％），高血压（5.9％），肌痛（5.0％），恶心（4.7％），荨麻疹（4.7％），头痛（4.0％），皮疹（3.4％）和头晕（2.8％）。

2.感染：

英夫利昔单抗作为免疫调节治疗可降低免疫系统抵御感染的能力。严重感染是生物制剂治疗的主要不良反应。主要包括结核杆菌（TB）、其他细菌、真菌以及病毒引起的感染。与 英夫利昔单抗 相关最常见的感染累及呼吸道（包括鼻窦炎、咽炎和支气管炎）和尿道。在接受抗 TNF 治疗的IBD 患者中，严重感染包括结核病、肺炎、蜂窝织炎和脓肿，皮肤溃疡和败血症是罕见的。上呼吸道感染也是小儿应用 英夫利昔单抗 治疗 IBD 最常见的感染性疾病，下呼吸道、皮肤和软组织、胃肠道、肌肉、骨骼、泌尿生殖道等感染，脓毒症/菌血症、脑膜炎、组织胞浆菌病和分枝杆菌感染（包括肺和肺外 TB）同样常见。儿童和青少年最常见的机会性感染由病毒引起，包括原发性水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒和 EB 病毒。由于这些感染主要为在儿童期易获得的病毒感染，因此无法确定是与基础疾病还是与抗 TNF 治疗有关。罕见的真菌和细菌感染，包括肺结核，可能与内在因素和免疫抑制有关。UC 和 CD患者的总感染率相似。

3.恶性肿瘤 

因为TNF-α可以抑制肿瘤的发生，所以抗TNF-α制剂治疗时能增加肿瘤的发生率。 治疗的成人CD患者的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率，每年NHL发生率为6.1 /10000。

4.自身免疫性疾病

应用英夫利昔单抗治疗可能导致自身抗体的形成。长期使用英夫利昔单抗的患者，血清中抗核抗体(ANA)和抗双链DNA(ds-DNA)抗体的滴度会增加，称为TNF-α介导的狼疮样综合征、SLE等。这可能与TNF-α介导的细胞凋亡以及B淋巴细胞的激活，继而致使抗体的增加等相关。 

5.神经系统

近 10 年 FDA AERS 数据库在抗 TNF-α制剂治疗病例中观察到神经系统并发症，其中在 IBD 患者中观察到 17.4％的神经系统并发症。外周神经病变和脱髓鞘被认为是主要表现。

6.其他

皮肤表现也是英夫利昔单抗治疗时出现的不良反应之一。一项单中心队列研究显示，共734 例患者接受英夫利昔单抗治疗，其中有150 例发生不同程度的皮肤损害，大部分皮损对糖皮质激素治疗有效。另外英夫利昔单抗有加重心力衰竭发生的风险，因此心功能III、IV级的患者不推荐使用。

【药物相互作用】[3]

尚未进行特定的药物相互作用研究。依那西普（TNFα抑制剂）与阿那白滞素（白介素-1拮抗剂）合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂（包括本品）合用可能产生类似的不良反应。

【主要参考资料】

[1] 戴婷.英夫利昔单抗治疗炎症性肠病26例临床分析.吉林大学，硕士论文，2017.

[2] 黄睿, 薛红霞, 张宁. 英夫利昔单抗治疗类风湿关节炎的临床研究[J]. 实用药物与临床, 2016, 19(3): 331-334.

[3] 注射用英夫利西单抗处方说明书

[4] 贺桂泉, 朱铁梁, 邢国胜. 肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗临床应用研究进展[J]. 天津药学, 2016, 28(1): 36-42